Así como la diversidad genética en una población disminuye la posibilidad de una sola enfermedad acabando con la población, la diversidad de sistemas de software en una red limita igualmente el potencial destructivo de los virus. Esto se convirtió en una preocupación particular en la década de 1990, cuando Microsoft ganó el dominio del mercado en sistemas operativos de escritorio y suites de oficina. Los usuarios de software de Microsoft (especialmente la creación de redes de software como Microsoft Outlook e Internet Explorer) son especialmente vulnerables a la propagación del virus. El software de Microsoft es el blanco de los creadores de virus, debido a su dominio de escritorio, y es a menudo criticada por incluir muchos errores y agujeros para los creadores de virus para explotar. Integrado y las aplicaciones de Microsoft no integradas (como Microsoft Office) y aplicaciones con lenguajes de script con acceso al sistema de archivos (por ejemplo de Visual Basic Script (VBS), y aplicaciones con funciones de red) también son particularmente vulnerables.
Aunque Windows es con mucho el sistema operativo de destino más popular para los creadores de virus, los virus también existen en otras plataformas. Cualquier sistema operativo que permite que los programas de terceros para funcionar teóricamente puede ejecutar virus. Algunos sistemas operativos son más seguros que otros. sistemas operativos basados en Unix (y aplicaciones NTFS-conscientes de las plataformas de Windows basados en NT) sólo permiten a sus usuarios ejecutar programas dentro de su propio espacio de memoria protegida.
Un experimento basado en Internet reveló que hubo casos cuando la gente de buen grado presiona un botón especial para descargar un virus. El analista de seguridad Didier Stevens publicó un año y medio en la campaña de publicidad de AdWords de Google, que dijo: "¿Es su PC libre de virus? Consíguelo infectados aquí!". El resultado fue de 409 clics.
A partir de 2006, hay relativamente pocos problemas de seguridad dirigidas a Mac OS X (con un sistema de archivos basado en Unix, y el núcleo). El número de virus para los sistemas operativos más antiguos de Apple, conocido como Mac OS Classic, varía en gran medida de la fuente a la fuente, con Apple indica que sólo hay cuatro tipos de virus conocidos, y las fuentes independientes que indica que hay un máximo de 63 virus. Muchos de los virus para Mac OS clásico dirigido al entorno de edición de HyperCard. La diferencia en la vulnerabilidad del virus entre Mac y Windows es un principal punto de venta, que Apple utiliza en su publicidad Obtener una Mac. En enero de 2009, Symantec ha anunciado el descubrimiento de un troyano que se dirige a los Macs. Este descubrimiento hizo no tener una cobertura mucho hasta abril de 2009.
Mientras que Linux y Unix en general, siempre ha bloqueado de forma nativa los usuarios normales tengan acceso a realizar cambios en el entorno del sistema operativo, los usuarios de Windows por lo general no. Esta diferencia ha seguido en parte debido al uso generalizado de las cuentas de administrador en las versiones actuales como XP. En 1997, cuando un virus para Linux fue lanzado - conocida como "Felicidad" - los principales proveedores de antivirus advertido que los sistemas de tipo Unix podrían ser presa de los virus al igual que Windows puede ser el virus Bliss consideran característicos de los virus. - Como frente a los gusanos - en los sistemas Unix. Felicidad requiere que el usuario lo ejecuta de forma explícita, y sólo puede infectar a los programas que el usuario tiene acceso a modificar. A diferencia de los usuarios de Windows, la mayoría de usuarios de Unix no inicie la sesión como un usuario administrador, excepto para instalar o configurar software, como resultado, incluso si un usuario ejecutó el virus, no se podría dañar su sistema operativo. El virus de la Felicidad nunca se generalizó, y sigue siendo principalmente una curiosidad de la investigación. Su creador más tarde publicó el código fuente de Usenet, permitiendo a los investigadores para ver cómo funcionaba.